Calice Biotech: La Startup Argentina que Edita el Genoma del Cannabis (y Adelanta un Mercado Multimillonario)

Tradicionalmente, el desarrollo y mejoramiento de las genéticas de cannabis se realiza mediante el cruce y retrocruce de distintos tipos de plantas para fijar un gen en particular que le otorga ciertas características a la planta, como el sabor, el aroma y el efecto psicotrópico. Estas características dependen de su árbol genealógico o del “fondo genético”, que da al cannabis su unicidad.

El mejoramiento genético tradicional permite adaptar las plantas al entorno local, volverse más resistentes a las plagas y tener una composición química distinta.

Hasta hace muy poco, estabilizar una genética, es decir, que no se presenten características no deseadas y ejemplares dispares, podía tomar más de 10 años y una incalculable cantidad de recursos.

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Por eso, Calice Biotech, una startup que se incubó en Buenos Aires con el apoyo de la Universidad Nacional de San Martín y con fondos del Ministerio de Desarrollo Productivo, diseñó una herramienta de edición genómica, que reduce el tiempo de mejoramiento genético de 10 años a entre 2 y 3 años. Lo que significa una mejora significativa de los tiempos y de la eficiencia del proceso.

Spoiler alert: no se trata de transgénicos (es decir, la inserción de un gen de otra especie en la cadena de ADN del cannabis), sino más bien de “activar” o “desactivar” ciertos genes, usando como guía un modelo matemático que simula la respuesta de la planta ante estas modificaciones.

Ramiro Olivera, Esteban Hernando, dos biotecnólogos de la Universidad Nacional de San Martín (UNSAM) y Alejandro Germe, Lic. En Economía (UBA) y MBA (Univ. San Andrés), están detrás de este desarrollo revolucionario de la biotecnología vegetal nacional.

“Decidimos enfocarnos en el eslabón de la cadena con mayor valor agregado y menor competencia, donde aprovechar las ventajas competitivas del país y de nuestro equipo”, adelanta Ramiro, un biotecnólogo con experiencia en la producción de caballos de polo.

Tras firmar acuerdos de vinculación estratégica con diferentes instituciones, como la UNSAM, la cual provee de infraestructura y apoyo científico, y el CONICET, que brinda servicios de asistencia técnica junto a la Fundación Instituto Leloir (FIL), Calice logró abrir su primera ronda de inversión (pre-semilla) que espera cerrar en julio 2022.

Los biotecnólogos argentinos entienden que la industria del cannabis será de suma importancia para el desarrollo de la economía nacional gracias a sus bajos costos, regulaciones favorables y recursos humanos altamente calificados, que le dan una posición estratégica para el desarrollo de empresas que aporten tecnologías de alta complejidad que creen valor.

Calice Biotech: industria nacional de avanzada

La prohibición del cannabis ha generado un atraso en el desarrollo de técnicas biotecnológicas básicas para el sector. Y, de hecho, el desarrollo de Calice Biotech es uno de los pocos en el mundo. Los biotecnólogos argentinos son ahora capaces de crear plantas novedosas mediante la ciencia de datos y la edición de genes, para solucionar diversos problemas que hoy tiene la industria, como resistencia a distintos patógenos y la prohibición de altos niveles de THC en cáñamo industrial.

“Recientemente, logramos por primera vez en nuestro país y de forma exitosa, mediante nuestras herramientas, modificar genéticamente el genoma de la planta de cannabis. Nos permite introducir nuestras ‘tijeras moleculares’ para editar genes, que hoy están en proceso de patentamiento”, afirma Ramiro.

Las aplicaciones de estas tecnologías de edición genómica son diversas y permiten a Calice obtener variedades novedosas de cannabis en tiempo récord, con nuevas características, como concentración y tipo de cannabinoides, nuevos perfiles de terpenos y resistencias a enfermedades.

“Si bien este evento se da en un marco experimental, este es un paso necesario y esperado en el desarrollo de nuestra empresa. Este evento, único a nivel país, valida las tecnologías, el equipo técnico y el plan de desarrollo del proyecto en general”, aclaran los emprendedores criollos.

“Recientemente validamos con éxito nuestras tecnologías logrando editar genéticamente la planta de cannabis por primera vez en Argentina. Este hito es fundamental para nuestro proyecto y para el posicionamiento de la Argentina en esta industria”, dice Esteban.

CRISPR a la criolla: ciencia de datos y edición de genes

Esteban tiene dos postgrados en Biotecnología y se dedica a hacer Data Mining, una serie de técnicas de organización y análisis de grandes cantidades de datos. En este caso, se trata de información genética.

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Se dedica a secuenciar distintas genéticas para obtener sus transcriptomas, chequear la composición metabólica de la planta, seleccionar genes blancos y hacer un evento de edición genética para generar variedades nuevas.

¿¡Qué!? Vamos de nuevo…

Mediante un programa de software, Esteban sigue tres “pasos”. Esteban analiza la genética de la planta, identifica qué genes están activos y descubre cómo estos genes afectan el metabolismo de la planta. Es decir, cómo crece, cómo se manifiesta físicamente y cómo sintetiza moléculas como el THC o el CBD. “Los datos se plotean en tres órdenes, genomas, transcriptoma y metaboloma o composición química”, explica Esteban, con mayor propiedad.

“Es un flujo de información que se corta transversalmente. Cada plano tiene información y conexiones entre sí”, sintetiza el biotecnólogo que tardó seis meses en construir su primer modelo matemático, en conjunto con un equipo de trabajo del cual participan las Dras. Vanina Estrada y Romina Lasry, de la planta PLAPIQUI (Universidad Nacional del Sur).

Tras la tortuosa tarea, buscó junto a su equipo una forma de automatizar el análisis. “Pensamos ‘esto es automatizable, no podemos tener una persona seis meses mirando tablas’. Nuestro primer desarrollo y diferencial fue la automatización del análisis de datos. Le decimos a la computadora como pensar. Eso nos permite rápidamente hacer el análisis y luego nosotros hacemos una selección de genes”.

Lejos de recurrir a grandes capacidades de procesamiento o tecnologías inaccesibles, Calice Biotech utiliza herramientas de uso corriente: el lenguaje de programación Python, Linux y R, un lenguaje estadístico abierto de acceso gratuito.

“Con la automatización, el ahorro de tiempo es aún más significativo. Hay algunas empresas que tienen algo similar pero no es común. Uno de nuestros diferenciales es usar redes neuronales [método de la inteligencia artificial que enseña a las computadoras a procesar datos], identificamos interacciones comunes y abarcamos el análisis de más datos en menor tiempo. De seis meses a una semana”, continúa Esteban.

“Esta plataforma, que es nuestro gran diferencial, nos permite seleccionar los blancos de edición génica con tecnología CRISPR, algo bastante común. Ahora hay mucho debate en torno a la patente de las enzimas nucleasas de CRISPR, por eso nos enfocamos en tener una buena herramienta de selección. Creemos que el conflicto de patentes no va a durar”, afirma Esteban.

Pero, ¿de qué habla Esteban? El biotecnólogo se refiere a la tecnología CRISPR Cas9, una herramienta molecular protegida por regímenes de propiedad intelectual que consta de la asociación de una nucleasa (enzima) y una guía de ARN para “editar” o “corregir” el genoma celular.

Haciendo honor al lema emprendedor “donde hay una voluntad, hay un camino”, los biotecnólogos “gambetean” al régimen internacional de patentes para desarrollar un modelo propio, nacional y en pesos, que promete revolucionar el modo en que producimos cannabis, entre otras yerbas.

Como si fuera poco, utilizaron información genómica de una bacteria antártica que crece en el mar argentino. Usaron la data de la secuenciación de su genoma sintetizado artificialmente la nucleasa CRISPR, haciendo además algunos cambios estratégicos para que funcione mejor en plantas.

Un desarrollo 100% argento, que bien podría denominarse “CRISPR a la criolla”.

“Fuimos capaces de desarrollar herramientas propias de edición de genes. Las herramientas CRISPR están protegidas por propiedad intelectual. Entonces decidimos hacer nuestra propia herramienta, inspirados en la secuencia genética de una bacteria antártica, una nucleasa, que crece en el mar argentino, para sintetizar nuestra propia Cas9 de autor”, explica orgulloso Esteban.

Una respuesta al marco legal actual

En la actualidad, Calice se encuentra trabajando en una planta editada que no produzca THC, el componente psicotrópico del cannabis. Busca producir una planta con total trazabilidad. El proyecto apunta al largo plazo, en cáñamo industrial y cannabis medicinal, porque así lo dispone la legislación.

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Por eso, el desarrollo de una planta con THC 0%. “Hoy buscamos romper el THC en la planta por un tema normativo donde el límite está en esa molécula. Dadas las regulaciones locales nos dedicamos a esto”, dijo Ramiro. Específicamente, usan su herramienta de edición genómica para “romper la enzima responsable de sintetizar el THC”.

“Chequeamos el gen objetivo mediante predicciones computacionales para asegurarnos que se anule la síntesis de THC”, dice Esteban y adelanta: “Te podés pasar la vida mirando datos de casi 40 mil genes de cannabis, saber qué gen y cómo tocarlo para generar un fenotipo, un producto que necesites”.

—¿Hay posibilidad de tener consecuencias adversas trabajando con miles de genes?

—Para eso está el modelo matemático que modela el metabolismo de la planta. Te muestra la evolución de la bioquímica de la planta. En los años 90, la ciencia aprendió que el metabolismo de las plantas puede ser errático. Resolver un gen a la vez mediante cruzas de plantas es complicado. Por prueba y error, cambiás el metabolismo y terminás con un problema. Si no quieres sorpresas al final de 5 años tienes que hacer Data Mining para reducir los daños colaterales y predecir la evolución.

—[…]

—Los blancos son inocuos para la vida de la planta. Simula un evento evolutivo que ocurre en la naturaleza. No es un transgénico, no introducimos genes que no son propios de la planta. Un transgénico porta ADN distinto, metes componentes exógenos en una planta que luego se debe fiscalizar. Por eso sale tan caro, es un organismo nuevo. En cambio, cuando editás, simulás un evento que ocurre en la evolución naturalmente. Es un reordenamiento de las propiedades de la planta y se considera organismo silvestre. Idéntico a algo que puedes encontrar en la naturaleza y ese es otro diferencial. Los “editados” están desregulados, son plantas normales en otros mercados, que se pueden comercializar en EEUU y en otros países donde son consideradas plantas normales no transgénicas.

Un mercado significativo

Calice Biotech es una plataforma biotecnológica con un modelo de negocios que, en principio, busca proveer soluciones a otras compañías y bancos de semillas, las cuales no poseen estas tecnologías y necesitan mejorar y desarrollar nuevas variedades de plantas más productivas y resistentes.

Por otro lado, la startup está desarrollando variedades propias que pueden ser disruptivas para el mercado. “Nos convertiría en un banco de genética de referencia, que apunta a cubrir necesidades tanto del ámbito médico, de uso adulto como también del uso industrial de la planta de cannabis”, afirmó Ramiro.

Hoy, el foco de Calice está puesto en la industria del cannabis. Sin embargo, el objetivo de la empresa está puesto en el desarrollo de herramientas de edición genética vegetal para cualquier tipo de cultivo. Afirman que Calice Biotech puede convertirse en un “hub” (centro) de investigación y desarrollo para empresas que hoy no tienen desarrolladas estas herramientas, o en un socio estratégico que desarrolle genéticas de élite acordes a las necesidades productivas de cada empresa.

“Hay un mercado potencial muy grande, pero la regulación se está debatiendo. Buscamos desarrollar productos propios y desarrollos con empresas que quieran mejorar sus genéticas. Estamos patentando herramientas propias, y pensamos licenciar los desarrollos”, sumó Alejandro.

“Hemos conversado con empresas holandesas y estadounidenses que tienen interés en aplicar nuestras tecnologías a sus variedades de cannabis que ven en nosotros la posibilidad de descargar la investigación y el desarrollo que necesitan”, dijo Ramiro.

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“Por ejemplo, si se trata de trigo, tener una planta mejorada lleva de 10 a 15 años y millones de USD y con esta tecnología lo reducimos de 3 a 5 años. Es muy costoso y laborioso conseguir una planta con una característica deseada por retrocruzas. Ahora podemos ir y buscar directamente el gen de interés y editarlo. El futuro del cannabis es biotecnológico, nos guste o no”, agrega Ramiro. Enseguida, desliza que “las empresas que nos contactan entienden que estas herramientas son el futuro y quieren ser los primeros”.

—¿Estamos hablando de bancos de semillas de cannabis?

—Estamos hablando de “los grosos”. Los más grandes de todos. Nosotros ya podemos disminuir y aumentar el THC, subir y bajar cannabinoides, destacar terpenos, obturar otros, nuestras posibilidades son infinitas.

Mercado de uso adulto

Las tecnologías de mejoramiento de Calice Biotech pueden ser de sumo interés para el mercado de uso adulto, ya que permiten modificar la química de las plantas, su apariencia y efecto. El cannabis de diseño permite adaptar la producción a las condiciones locales, hacer uso de recursos de un modo más eficiente y penetrar mercados específicos.

Estos cannabinoides minoritarios no solo pueden tener potencial terapéutico. Además, pueden tener nuevos efectos psicotrópicos deseados en el mercado de uso adulto.

“Otros metabolitos de interés que podrían ser modulados usando estas herramientas son los terpenos […] realzando o potenciando sus efectos psicotrópicos. Estas plantas podrían ser muy demandadas por usuarios que busquen ‘nuevos efectos y nuevas experiencias sensoriales’”, explicaron desde Calice.

“Podríamos hacer variedades con distintos efectos psicotrópicos, más holísticos para el uso médico”, agregó Ramiro.

Cultivadores argentinos

Si bien las herramientas desarrolladas por Calice Biotech son complejas, esto no quiere decir que no puedan ser puestas al servicio del pequeño productor. Los biotecnólogos de Calice participan de las mesas de cannabis de los municipios de Tigre y de San Martín junto a ONG locales. Allí notaron que muchos cultivadores tenían problemas con su cultivo y, por eso, organizaron un curso virtual de introducción al cultivo de cannabis.

—¿Les sirven las genéticas locales que la gente viene trabajando?

—Es un problema de la industria. En general, los fondos genéticos son un lío. Cuando quieres hacer un mejoramiento tradicional tienes que partir de fondos estabilizados y trazables. Eso hoy no existe en Argentina.

Desafíos del sector

Los expertos explicaron que el mayor desafío del sector es el de financiamiento, ya que se trata de una apuesta en equipamiento, infraestructura y recursos humanos a largo plazo. “En este sentido, el apoyo gubernamental es vital para esta actividad, al igual que los acuerdos de vinculación con instituciones”, afirmó Alejandro.

“Recibimos apoyo del Ministerio de Desarrollo. Me parece importante mencionarlo”, destacó Ramiro. Calice cuenta con el apoyo de la Subsecretaría de Emprendedores dentro del Ministerio de Desarrollo Productivo.

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“En Argentina tenemos el beneficio de contar con investigadores y recursos humanos con reconocimiento internacional, lo que permite a empresas como Calice potenciar el entramado productivo en un sector que genera un alto valor agregado”, continuó el biotecnólogo.

Y concluyó: “El desarrollo de la industria del cannabis es uno de los pilares fundamentales para el desarrollo productivo del país. A través de la innovación y el desarrollo de nuevas tecnologías, agregamos valor a la cadena productiva, calidad a los procesos y desarrollamos recursos humanos altamente capacitados, ubicando a la Argentina en la vanguardia de la innovación biotecnológica”.