Efectos Antidepresivos de la Ketamina: Lo que Hay que Saber

Todo empieza por una intensa sensación de malestar. Algo no está bien, aunque cuesta identificar qué. La tristeza no se marcha, insiste, persiste; se vuelve cada vez más fuerte, más difícil de tolerar. La sensación se vuelve omnipresente. ¿Cómo escaparle? Un día el displacer es tal que ya no quedan ganas para hacer nada. Se vuelve casi imposible levantarse de la cama, realizar las tareas cotidianas, trabajar, dormir, interactuar socialmente.

La depresión puede llegar a ser tan nociva para la vida de las personas que la padecen al punto de anularle el sentido. La realización de un diagnóstico adecuado y una consecuente respuesta terapéutica son de fundamental importancia para hacerle frente a la depresión. Generalmente, los trastornos depresivos suelen ser tratados mediante la ingesta de psicofármacos antidepresivos y terapias psicológicas. Sin embargo, gran parte de estos tratamientos suele tener escasa o nula efectividad. ¿Qué hacer cuando los tratamientos convencionales no funcionan?

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Hace ya varios años que diferentes grupos de investigadores de diversas procedencias se han centrado en estudiar los efectos de la ketamina, un analgésico disociativo derivado de la fenciclidina, también utilizada con frecuencia para uso recreativo, para tratar la depresión en aquellos casos en los que los organismos se resisten ante el efecto de los fármacos tradicionales. Este artículo explora los efectos antidepresivos de la ketamina mediante el relevamiento de diferentes estudios actuales.

¿A qué llamamos trastornos depresivos? ¿Cómo se clasifican?

La tristeza, la irritabilidad, la sensación de vacío, la pérdida del disfrute y desinterés en la realización de actividades de la vida cotidiana son todos síntomas que podrían indicar la presencia de un trastorno depresivo. A éstos pueden sumárseles otros, como la falta de concentración, los sentimientos de culpa excesivos, la autoestima baja, la desesperanza en el futuro, las ideas de muerte recurrentes y la presencia de alteraciones en el sueño. Estos trastornos varían considerablemente de acuerdo con la intensidad, el número la duración y la gravedad de estos síntomas. ¿Cómo saber si uno está triste o si realmente tiene este tipo de síntomas en una escala e intensidad tales que califican como depresión?

La única forma de responder a esta pregunta es consultar a un psiquiatra. Cabe considerar que la labor diagnóstica de estos profesionales se encuentra orientada por la quinta edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales de la Asociación Americana de Psiquiatría (DSM-5), clasifica los episodios depresivos en menores y mayores. Los primeros se dan cuando los síntomas son leves y de una duración menor a dos semanas. Los episodios depresivos mayores, por su parte, son aquellos que presentan cinco o más síntomas con una persistencia mayor a un periodo de dos semanas, generando un malestar clínicamente significativo en la vida de los pacientes y deteriorando su vida social y funcional.

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Es preciso destacar que la respuesta sintomática a los tratamientos tradicionales, basados en la ingesta de antidepresivos, puede variar de un paciente a otro de acuerdo con las diferencias de cada organismo. La variabilidad individual de cada paciente frente a estos tratamientos responde a factores aleatorios e inespecíficos. Muchas veces, la no remisión de los síntomas de la depresión en el marco de los tratamientos tradicionales puede llegar a ser incapacitante, disminuyendo la calidad de vida y la productividad de las personas y provocando actitudes de aislamiento que impactan directamente sobre el rendimiento laboral y los vínculos sociales y afectivos de las personas.

A este respecto, es posible englobar bajo el rótulo de depresión mayor resistente a aquellos casos en los que los pacientes con un cuadro de depresión mayor se resisten a dos o más tratamientos con antidepresivos. Ante a los numerosos casos de depresión mayor resistente y el escaso número de alternativas para hacerle frente, diversos equipos de científicos e investigadores clínicos han puesto el ojo en la ketamina gracias a sus potenciales efectos antidepresivos. Hoy en día, tras la publicación de numerosos estudios en torno a esta cuestión, queda claro que la ketamina significa una alternativa viable debido a su efectividad y rapidez de acción para contrarrestar los síntomas depresivos. Pero, ¿en qué reside esta potencialidad?

La ketamina, ¿una opción alternativa viable para el tratamiento de la depresión?

La ketamina fue sintetizada por vez primera en 1962 por Calvin Stevens. Si bien ha sido utilizada en la práctica clínica desde mediados de los años sesenta, siendo clasificada como analgésico disociativo, su empleo como droga recreativa le instaló en el imaginario como una sustancia de abuso. Es por esta razón que el desarrollo de la investigación clínica en torno a su uso como antidepresivo se ha visto, a lo largo de la segunda mitad del siglo XX, impedida.

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Sin embargo, en los últimos veinte años, varios investigadores han puesto el foco en los efectos antidepresivos de esta droga. En efecto, en el año 2000 Berman, Appiello y Anand publicaron los primeros ensayos clínicos en torno a la utilización de la ketamina para tratar la depresión resistente. Este trabajo ha demostrado los efectos benéficos de la aplicación de dosis subanestésicas de 0,5 mg/kg de ketamina en pacientes con trastornos depresivos, abriendo las puertas a una serie de estudios ulteriores con gran repercusión.

Entre estos últimos, se destaca el ensayo clínico aleatorizado publicado por Murrough y colaboradores en el año 2013, que evalúa los efectos antidepresivos de la ketamina en un grupo de pacientes comparándolo con otro grupo al que se le administró midazolam, un ansiolítico y analgésico, como placebo activo. Los resultados de este ensayo muestran que el grupo que recibió la ketamina alcanzó una tasa de respuesta de un 64% tras las 24 hs. de su aplicación, mientras que el grupo que recibió midazolam obtuvo una tasa de respuesta de un 28%, concluyendo que la ketamina podría servir como fármaco alternativo en aquellos casos en los que los antidepresivos tradicionales no se perciban como efectivos en el tratamiento para este trastorno.

Mecanismos antidepresivos de la ketamina

Estos y otros estudios han demostrado que la ketamina posee efectos antidepresivos consistentes en lo que refiere a la rápida disminución de los síntomas de los trastornos depresivos. Asimismo, los resultados de estos trabajos indican que los efectos de la ketamina tienden a mantenerse durante periodos más largos que los de otros fármacos utilizados para atacar la depresión. Estas conclusiones abren el interrogante acerca del mecanismo de acción de esta droga en el cerebro. ¿Por qué la ketamina actúa más velozmente que otras sustancias antidepresivas? ¿Qué es lo que garantiza su efectividad cuando los tratamientos basados en la aplicación de fármacos tradicionales no funcionan como se espera?

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Una investigación llevada adelante en por científicos suecos del Instituto Karolinska y publicada en el año 2020 indaga en cómo actúa la ketamina en el cerebro de pacientes con trastornos depresivos sometidos a tratamientos con dosis subanestésicas. Se trata de un estudio basado en la realización de imágenes cerebrales mediante tomografías por emisión de positrones, a través del cual se ha observado cómo actúa la ketamina en estos pacientes.

El trabajo da cuenta del hecho de que el cerebro de las personas que sufren alguna forma de depresión suele contar con una baja densidad de receptores de serotonina 1 B. Esto sugiere que los niveles de serotonina ocupan un lugar clave en el desarrollo de la depresión, vinculando sus bajos niveles con la enfermedad. En efecto, el estudio en cuestión indica que aquellas personas con sintomatología más severa cuentan con menores niveles de serotonina en el cerebro. Este hecho sugirió a los investigadores la necesidad de preguntarse si existe una relación entre la ketamina y los niveles de serotonina y si la misma podría explicar los efectos antidepresivos de esta droga.

En su primera fase, el estudio desarrollado por el Instituto Karolinska fotografió el cerebro de un grupo de 30 pacientes con depresión resistente antes del tratamiento. De la totalidad de los pacientes examinados, 20 recibieron ketamina de manera aleatoria, mientras que los restantes 10 recibieron un placebo. Entre 24 y 72 horas después de la infusión, los cerebros volvieron a ser fotografiados.

La segunda fase del estudio consistió en la aplicación de infusiones de ketamina a 29 pacientes con depresión resistente dos veces a la semana durante dos semanas. De acuerdo con los resultados de esta fase, el 70% de los pacientes sometidos a las infusiones respondió a las mismas según una escala de calificación de la depresión.

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Gracias al empleo de imágenes por tomografía, esta investigación descubrió, por vez primera, que la ketamina aumenta el número de receptores de serotonina 1 B, ayudando a las personas con depresión a regularizar su estado de ánimo. De este modo, las conclusiones de este trabajo sugieren que los efectos antidepresivos de la ketamina dependen de su acción sobre estos receptores, la cual se manifiesta de forma muy rápida en comparación con la de otros antidepresivos.

¿Por qué la ketamina actúa más rápido que otras drogas en el tratamiento de la depresión?

Recientemente, en mayo de 2022, un grupo de científicos de la Universidad de Northwestern publicó un trabajo que examina los mecanismos antidepresivos de la ketamina en el cerebro de los ratones. De acuerdo con este estudio, los efectos antidepresivos de esta sustancia radican en su rápida capacidad para aumentar la actividad de un conjunto de neuronas recién nacidas que forman parte de la neurogénesis en el curso del cerebro. De acuerdo a lo observado en esta pesquisa, la administración de ketamina induce a la formación de sinapsis en las neuronas recién nacidas, lo cual conduce a la activación de otras células del hipocampo produciendo efectos comportamentales en los ratones estudiados.

De acuerdo con los investigadores de Northwestern, el mecanismo de acción de muchos antidepresivos concierne al aumento de la neurogénesis. No obstante, a diferencia de estos últimos, que tardan varias semanas en funcionar, los efectos de la ketamina son casi inmediatos. Esto sucede porque la ketamina aumenta la actividad de neuronas nuevas ya existentes en lugar de crear nuevas. Los rápidos efectos antidepresivos de la ketamina podrían, entonces, explicarse gracias a este mecanismo.

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Los autores de este trabajo, la aplicación de ketamina conlleva una serie de efectos secundarios adversos, como náuseas, vómitos, insomnio y somnolencia, además de un riesgo de adicción. Es por este motivo que se sugiere que la administración de esta droga para combatir la depresión ha de ser llevada a cabo por profesionales de la salud altamente cualificados y en entornos hospitalarios que cuenten con una infraestructura adecuada, en virtud de controlar los posibles efectos indeseados que pueda traer consigo.

Sin embargo, los estudios sobre la efectividad de la ketamina para tratar los trastornos depresivos se encuentran en constante aumento. Uno de los más recientes y relevantes es el metaanálisis realizado por Roger McIntyre y colaboradores, publicado en 2021 por el American Journal of Psychiatry. Según los resultados de este trabajo, hay evidencia que respalda la eficacia de inicio rápido (entre 1 y 2 días) de la esketamina y ketamina en la depresión resistente. Cabe destacar que esto es válido para la ketamina intravenosa y la esketamina intranasal. Esta última se encuentra incluso aprobada por la FDA para el trastorno mayor con ideación o comportamiento suicidas. Sin embargo, el trabajo en cuestión establece que no existe evidencia suficiente para sacar conclusiones similares en torno a la ketamina administrada por otras vías, como la oral, la subcutánea o la intramuscular.

Publicación original: diciembre 2022

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